Аминокислотные нейромедиаторы: кетоглутарат, глутамат, ГАМК

Кетоглутаровая кислота — химическое органическое соединение, кетокислота, одно из двух возможных кето-производных глутаровой кислоты. Является важнейшим метаболитом ключевых биохимических реакций в клетке. 

АМИНОКИСЛОТЫ, ОБРАЗУЮЩИЕ а-КЕТОГЛУТАРАТ

Глутамин и глутамат

Катаболизм глутамина и глутамата протекает подобно катаболизму аспарагина и аспартата, но с рбразованием а-кетоглутарата—метиленового гомолога оксалоацетата (рис. 31.2, нижняя часть). В то время как глутамат и аспартат являются субстратами одной и той же трансаминазы, дезамидирование аспарагина и глутамина осуществляется различными ферментами. Ферменты, обладающие двойной специфичностью (глутаминазной и аспарагиназной), некоторых бактепий.

Возможно, по тем же причинам, которые упоминались для аспарагина и аспартата, не зарегистрировано метаболических нарушений глутамин-глутаматного катаболического пути. Пролин

Все 5 углеродов L-пролина переходят в а-кетоглутарат (рис. 31.3, слева). Пролин окисляется в дегидропролин, который при присоединении воды превращается в глутамат-у-полуальдегид. Последний далее окисляется в глутамат, из которого при переаминировании образуется а-кетоглутарат.

Метаболические нарушения в катаболизме пролина. Описано два генетически различных типа гиперпролинемии. Оба типа—тип 1 и тип II — наследуются, вероятно, по аутосомно-рецессивному типу. Хотя в половине зарегистрированных случаев наблюдалась умственная отсталость, оба типа гиперпролинемии не считаются опасными для здоровья.

А. Гиперпролинемия типа I. Участком метаболического блока при гиперпролинемии типа I является пролиндегидрогеназа (рис. 31.3). В отличие от гиперпролинемии типа II в этом случае не наблюдается нарушений в катаболизме гидроксипротлна. На экспериментальной модели гиперпролинемии типа I, мышах линии показано, что активность пролиндегидрогеназы печени составляет только 10% от нормы. У гетерозигот типа I гиперпролинемия выражена в легкой форме.

Читайте также:  Диагностика болезни Альцгеймера — тесты, анализы

Б. Гиперпролинемия типа II. Степень гиперпролинемии в этом случае выше, чем при гиперпролинемии типа I. Моча содержит А-пирролин-3-гидрокси-5-карбоксилат. При гиперпролинемии типа II участком метаболического блока является дегидрогеназа, катализирующая окисление

Биологическое значение кетоглутаровой кислоты

1. Цикл трикарбоновых кислот

α-Кетоглутарат является ключевым промежуточным соединением в цикле трикарбоновых кислот (цикл Кребса).

Кетоглутарат расположен после изоцитрата и предшествует сукцинил-кoA. Анаплеротические реакции могут подпитывать цикл в этом месте путем синтеза α-кетоглутарата через трансаминирование глутамата или через действие глутаматдегидрогеназы на глутамат.

2. Синтез аминокислот

Глутамин является продуктом биосинтеза глутамата.

Аминокислота глутамин синтезируется из глутамата под воздействием фермента глутаминсинтетазы, которая использует АТФ для преобразования глутамата в глутамилфосфат. Этот промежуточный продукт подвергается реакции нуклеофильного замещения в ходе которого фосфат замещается ионом аммония. В результате образуется глутамин и неорганический фосфат.

3. Транспорт азота

Кетоглутаровая кислота также участвует в метаболизме азота. Она реагирует с соединениями азота, образующимися в клетке, предотвращая, таким образом, перенасыщение клеток этими соединениями.

α-кетоглутарат является одним из важнейших транспортеров азота в метаболических путях. Путем переамирирования аминосоединения присоединяются к кетоглутарату и транспортируются в печень, где вступают в цикл мочевины.

α-кетоглутарат трансаминируется с образованием возбуждающего нейромедиатора глутамата. Глутамат в свою очередь в присутствии витамина B6 может быть превращен в другой нейромедиатор — гамма-аминомаслянную кислоту (ГАМК).

Кетоглутаровая кислота важна для детоксификации аммония, в частности в головном мозге. Известно, что избыточное образование аммония и других производных азота наблюдается при употреблении в пищу большого количества протеина, синдроме Рея, циррозе печени, а также при нарушениях в цикле мочевины.

4. Косубстрат окисления

Кетоглутарат, выступая как косубстрат, участвует в реакциях окисления молекулярным кислородом.

Молекулярный кислород (O2) окисляет многие вещества в организме в ходе реакций, которые катализируются оксигеназами. Во многих реакциях α-кетоглутарат помогает процессу как косубстрат.

Читайте также:  Синдром Горнера (синдром Бернара-Горнера, окулосимпатический синдром)

Примером такой реакции является окисление пролина в гидроксипролин, необходимого для образования коллагена.

5. Антиоксидантные свойства

α-Кетоглутарат может выступать в качестве ингибитора окисления, тем самым снижая уровень перекиси водорода в живой клетке. Это означает, что кетоглутарат может замедлять химическую реакцию, в данном случае реакцию окисления.

В развивающемся мозге он необходим для миграции вставочных нейронов

DCX (doublecortin) кодирует даблкортин (lissencephalin-X) — ассоциированный с микротрубочками белок, синтезируемый в незрелых нейронах при их делении (маркер нейрогенеза, в том числе у взрослых). Он необходим для правильной миграции и дифференцировки нейробластов, поскольку влияет на динамику микротрубочек цитоскелета (стабилизирует их и группирует). RELN (reelin) — ген секретируемого сигнального гликопротеина рилина.

При развитии нервной системы волокна радиальной глииориентируются в направлении большей концентрации рилина, выстраивая «пути» для миграции нейронов. Необходим этот белок и для правильного построения слоев коры. Активен RELN и в других тканях, даже у взрослых. В развитом мозге рилин секретируется ГАМК-ергическими вставочными нейронами гиппокампа и коры. Вероятно, он стимулирует удлинение нейронных отростков, влияет на синаптическую пластичность и память [7]. Рисунок из [3].

Другим аспектом тормозящего действия ГАМК является влияние на эмоциональные процессы — в частности на тревогу. Тревога — это очень обширное понятие. В нём заключены как и совершенно здоровые реакции человека на стрессовые воздействия (экзамен, темная подворотня, признание в любви), так и патологические состояния (тревожные расстройства в медицинском смысле этого слова).

Исходя из положений современной психиатрической науки, можно сказать, что есть нормальная тревога и тревога как болезнь. Тревога становится болезнью, когда она мешает вашей повседневной или профессиональной жизни, блокируя принятие любых решений — даже самых необходимых.

Отделом мозга, который отвечает за эмоциональные реакции, является миндалевидное тело — скопление нервных клеток в глубине нашей головы. Это одна из самых древних и важных частей нервной системы у животных. Особой специальностью миндалевидного тела являются отрицательные эмоции — мы гневаемся, злимся, боимся и тревожимся через миндалину. ГАМК позволяет мозгу снижать интенсивность этих переживаний.

Читайте также:  Дают ли инвалидность при эпилепсии и как ее получить

ГАМК и связь с воспалением

Выше были примеры поддержания функций ГАМК естественным и здоровым путем. Но мы не должны упускать, что большая часть того, что мы едим, и то, как мы живем, провоцирует воспаления. Наша психическая энергия перенаправляется в очаг воспаления, чтобы побороть его, поэтому энергия и ресурсы, необходимые для биохимических реакций в мозге, а именно для синтеза и утилизации нейромедиаторов, становятся ему просто недоступны. Часто при плохом сне, тревожности, депрессивном настроении, боли и напряжении мы идем по пути самолечения либо принимаем таблетки, которые помогают нам пережить день, но многие симптомы можно свести к минимуму определенным ежедневным выбором.

Этот выбор включает в себя: избегание регулярных приемов фармацевтических препаратов, снижение дозировок или отказ от препаратов совсем.

ГАМК является главным замедляющим нейромедиатором в мозге и от его уровня зависит восприятие нашего мира. Сделав здоровый выбор в пользу соответствующего питания и трав, поддерживающих увеличение ГАМК, в результате мы будем более расслаблены, счастливы и энергичны!

Перевод Юлии Красинской

Мнение редакции может не совпадать с мнением автора. В случае проблем со здоровьем не занимайтесь самолечением, проконсультируйтесь с врачом.

Нравятся наши тексты? Присоединяйтесь к нам в соцсетях, чтобы быть в курсе всего самого свежего и интересного!

Instagram Facebook VK Telegram