Аминоацидурия: что это такое, причины и разновидности

GM1-ганглиозидо́зы — редкие наследственные заболевания из группы лизосомных болезней накопления. Развитие клинической картины обусловлено дефектом или недостатком β-галактозидазы, который ведёт к нарушению метаболизма и накоплению субстратов (ганглиозида GM1, гликопротеинов и кератансульфата) главным образом в нервных клетках центральной и периферической нервной системы.

Трудности диагностики МПС

МПС относятся к очень редким (орфанным) заболеваниям. В разных странах различные МПС регистрировали с частотой 1 на 16000-29000 живых новорожденных [6,7], а в 2007 году в Скандинавских странах распространенность МПС составила всего 4-7 случаев на 1 млн населения [8]. В связи с этим информированность врачей, особенно наблюдающих взрослых пациентов, о МПС низкая. Дополнительные сложности в диагностике возникают при более легком течении МПС, особенно при отсутствии типичных фенотипических проявлений, таких как низкий рост и характерные черты лица. Например, в зависимости от клинических проявлений и течения выделяют три формы МПС I – тяжелую (синдром Гурлера), промежуточную (синдром Гурлера-Шейе) и более легкую (синдром Шейе). Во всех случаях причиной заболевания является мутация гена, кодирующего α-L-идуронидазу. У пациентов с синдромом Гурлера симптомы появляются в раннем детском возрасте и часто наблюдается тяжелое поражение ЦНС, в то время как при синдроме Шейе симптомы менее выражены и возникают значительно позднее, а когнитивные расстройства обычно отсутствуют [9]. Два варианта течения заболевания – тяжелый и более легкий – возможны и при МПС VI (синдроме Марото–Лами), обусловленном мутациями гена, кодирующего арилсульфатазу В.

В клинике им. Е.М. Тареева за последние 3 года были обследованы 5 взрослых пациентов в возрасте от 20 до 33 лет с МПС VI. У трех из них диагноз был установлен в подростковом возрасте (от 7 до 16 лет), а у двух – в возрасте 23 и 30 лет, соответственно. Необ хо димо подчеркнуть, что хотя у двух последних пациенток наблюдалось замедленное прогрессирование заболевания, тем не менее, в обоих случаях на момент госпитализации в клинику имелось тяжелое поражение опорно-двигательного аппарата с резким ограничением подвижности в суставах, пороки клапанов сердца, стеноз шейного отдела позвоночника, нарушение проходимости дыхательных путей, поражение органа зрения и др. Обе пациентки были низкого роста (132 и 146 см) [4].

Замедленное прогрессирование течение иногда на блюдается и при МПС II (синдроме Хантера). Два года назад в нашу клинику был госпитализирован 42-летний пациент с МПС II, который был диагностирован в возрасте 13 лет на основании характерных изменений внешнего вида и наличия синдрома Хантера у старшего брата и подтвержден при энзимологическом (дефицит активности идуронат-2-сульфатазы) и молекулярногенетическом (мутация >А гена IDS в гемизиготном состоянии) исследованиях [10]. В течение длительного времени состояние пациента оставалось удовлетворительным. Успешно закончил школу, а затем институт. Работал инженером на заводе. С 30-летнего возраста прогрессирующее снижение чувствительности и боли в кистях и стопах, ухудшение зрения и выпадение центральных полей зрения, однако продолжал работать. Резкое ухудшение состояния, связанное с развитием сердечной недостаточности на фоне тяжелого порока аортального клапана, было отмечено только за год до госпитализации, т.е. в возрасте около 40 лет.

Читайте также:  Инструкция по применению препарата Темпалгин и от чего он помогает?

При обращении к ревматологу на МПС может указывать поражение суставов, не сопровождающееся признаками воспаления, такими как припухание, повышение СОЭ и/или уровня С-реактивного белка [12]. T. Rocha Siqueira и соавт. измеряли экскрецию ГАГ с мочой у 55 пациентов в возрасте от 3 до 21 года (в среднем 9 лет) с невоспалительной артропатией неясного генеза. У всех больных определялись дискомфорт или боль в суставах, а у 2/3 – скованность [12]. Экскре ция ГАГ была повышена у 1 из 55 больных. При дополнительном обследовании у 15-летней пациентки был установлен диагноз МПС II. Хотя очевидным ограничением этого исследования было небольшое число обследованных пациентов, тем не менее, полученные данные указывают на возможную роль скрининга в диагностике более легких форм МПС.

Гемолитическая анемия вследствие дефицита гексокиназы, пируваткиназы и триозофосфатизомеразы

Основные ферменты, ответственные за процесс гликолиза — это гексокиназа (или глюкокиназа), фосфофруктокиназа и пируваткиназа. Концентрация этих трех ферментов в клетке регулируется гормонами, которые влияют на темпы их функционирования. Пептидный гормон инсулин, секретируемый поджелудочной, дает ответ на увеличение уровня аминокислот в крови, а также стимулирует ответ ЖКТ на этот процесс. Общий эффект инсулина заключается в поддержании соответствующего уровня энергии, когда пища поступает в достаточном количестве.

Глюкагон — еще один пептидный гормон, секретируемый клетками поджелудочной железы. Его секреция стимулируется низким уровнем глюкозы в крови, а общий эффект противоположен действию инсулина. Инсулин активирует выработку глюкокиназы, фосфофруктокиназы и пируваткиназы, в то время как глюкагон подавляет их производство. Такие процессы могут проходить как в течение нескольких часов, так и в течение нескольких дней и обычно отражают, сыт человек или голоден.

Что делает фосфофруктокиназа?

Фосфофруктокиназа (ФФК) является важным ферментом практически всех живых клеток. Он выполняет определенную функцию в процессе гликолиза, а именно — превращение фруктозы-6-фосфата во фруктозу-1, 6-бисфосфат. Глюкоза поддерживает устойчивое количество АТФ, основного носителя энергии в живых клетках.

Фосфофруктокиназа является мультисубъединичным белком. В таких белках субъединицы могут вести себя кооперативно; то есть, активность одной субъединицы влияет на активность всех других субъединиц. Белки, которые демонстрируют такое поведение, известны под названием аллостерических белков. Особенно известным примером аллостерического белка является гемоглобин, который скорее является белком, транспортирующим кислород, чем ферментом.

Активность такого аллостерического фермента как ФФК может регулироваться связыванием с малой молекулой, которая действует как активатор или ингибитор. Поскольку субъединицы действуют совместно, активация одной субъединицы приводит к активации всех субъединиц, и ингибирование одной субъединицы приводит к ингибированию всех субъединиц.

Что делает гексокиназа?

Гексокиназа нужна для выполнения первого этапа гликолиза в большинстве тканей, в том числе в мышцах и мозге. Она имеет низкую толерантность к глюкозе, поэтому позволяет инициирование гликолиза даже когда уровень глюкозы в крови являются относительно низким. Гексокиназа важна для предотвращения потребления слишком большого количества клеточного АТФ, когда глюкоза поступает в организм в больших количествах.

Читайте также:  Детский вопросКак научить ребенка справляться с тревожностью?

Глюкокиназа, содержащаяся в печени и поджелудочной железе, требует гораздо более высокой концентрации глюкозы для максимальной активности.

Таким образом, эти органы становятся наиболее активными сразу после употребления пищи, богатой углеводами. Гексокиназа позволяет печени эффективно удалить избыток глюкозы и свести к минимуму уровень гипергликемии после приема пищи.

В печени действие глюкокиназы противостоит воздействию глюкозо-6-фосфатазы, которая гидролитически удаляет фосфат из цикла. Такие реакции требуют большого количества АТФ, но помогают печени нормально функционировать.

Что делает пируваткиназа?

Пируваткиназа — это третий фермент, принимающий участие в гликолизе. Пируваткиназа также связана с уровнем сахара в крови. Она необходима для гормональной регуляции гликолиза, обеспечения активного роста тканей и работы внутренних органов. Гормоны и ферменты, которые регулируют скорость гликолиза, определяют и метаболизм гликогена — вещества, которое накапливается в печени и расходуется во время физических нагрузок.

Что делает триозофосфатизомераза?

Триозофосфатизомераза (ТФИ или TIM) является ферментом, который катализирует процессы превращения различных фосфатсодержащих соединений. Этот фермент также важен для гликолиза эффективного производства энергии. ТФИ был найден практически в каждом живом организме, не только у млекопитающих, но и у насекомых, грибов, растений и бактерий. Тем не менее, некоторые бактерии, которые не принимают участие в гликолизе, например, уреаплазма, не имеет в составе достаточного количества ТФИ.

У человека недостаток ТФИ связаны с прогрессивными, тяжелыми неврологическими расстройствами. Это расстройство называется дефицитом изомеразного триозофасфата.

Состояние приводит к хронической гемолитической анемии, которая может быть и врожденной. И хотя существуют различные мутации, вызывающие это заболевание, наиболее задействована в этом мутация глутаминовой кислоты.

Триозофосфатизомераза является высокоэффективным ферментом, благодаря которому проведение реакции в организме проходит в миллиарды раз быстрее, чем это имело бы место в природе. Реакция происходит настолько быстро, что ТФИ часто называют идеальным катализатором.

Аминоацидурия

Поскольку нарушения метаболизма или экскреции аминокислот встречаются при многих врожденных аномалиях обмена веществ, аминоацидурия представляет собой один из первых симптомов, который следует искать в таких случаях.

В норме аминокислоты фильтруются в почечных клубочках и поступают в проксимальные отделы канальцев с концентрацией, равной таковой в плазме; почти все они здесь активно реабсорбируются. Таким образом, возможна аминоацидурия двух типов:

  1. аминоацидурия перегрузки, когда в связи с повышением содержания аминокислот в плазме крови они поступают в проксимальный отдел канальцев в концентрациях, превосходящих реабсорбционную мощность клеток почечных канальцев;
  2. почечная аминоацидурия, при которой содержание аминокислот в плазме крови снижено в результате потерь их из организма с мочой вследствие недостаточности реабсорбции в канальцах.

На основании данных о характере экскретируемых с мочой аминокислот можно различать два типа аминоацидурий:

  1. специфическую аминоацидурию, когда чрезмерно экскретируется либо одна амипокислота, либо группа родственных аминокислот. Такая аминоацидурия, обусловленная как перегрузкой, так и почечной недостаточностью, почти всегда генетически предопределена;
  2. неспецифическую аминоацидурию, когда происходит чрезмерная экскреция целого ряда аминокислот неродственных между собой.
Читайте также:  Отогенный гнойный менингит: причины, диагностика и лечение

Такая аминоацидурия почти всегда является не врожденной, а приобретенной. Она может быть обусловлена перегрузкой как, например, при тяжелых заболеваниях печени, когда нарушение дезаминирования аминокислот приводит к повышению их содержания в плазме крови.

Чаще встречается почечная аминоацидурия, связанная с неспецифическим поражением проксимальных отделов канальцев. В таких случаях, обозначаемых термином синдром Фанкопи, другие вещества, реабсорбированные в проксимальных отделах канальцев, также выводятся из организма с мочой в чрезмерных количествах (фосфоглюкоамииоацидурия).

При врожденных нарушениях метаболизма развитие синдрома Фанкони значительно чаще обусловлено вторичным повреждением почечных канальцев веществами, не подвергающимися нормальным биохимическим превращениям (как, например, медь при болезни Вильсона), чем первичным генетическим дефектом.

Приведенный ниже перечень врожденных нарушений метаболизма отнюдь не является полным. Он предназначен только для справок; не следует пытаться выучить этот список.

Болезнь Уилсона (гепатолентикулярная дегенерация)

В норме большая часть меди плазмы крови входит в состав белка церулоплазмина, но некоторое ее количество образует непрочную связь с альбумином плазмы крови. Экскреция меди происходит преимущественно с желчью.

Важно

При болезни Уилсона отмечают два нарушения метаболизма меди: нарушение экскреции меди с желчью, что приводит к отложению меди в печени; недостаточность церулоплазмина.

Болезнь Уилсона (Диагностика)

Диагностика У подавляющего большинства больных кон-центрации церулоплазмина и меди в плазме крови понижены.

Интерпретируя результаты анализов содержания церулоплазмина, важно помнить, что низкая его концентрация возможна» также при следующих обстоятельствах: в течение первых нескольких месяцев жизни; при недостаточности питания; при нефротическом синдроме в связи с потерями церулоплазмина с мочой.

Лекарственные средства и врожденные аномалии обмена веществ

Вариации индивидуальной чувствительности к идентичным лекарственным средствам отчасти могут быть предопределены генетически.

Существует целый ряд хорошо изученных врожденных нарушений, которые под воздействием определенных лекарственных средств усугубляются или даже выявляются клинически. Подобные состояния можно разделить на две группы.

Расстройства, обусловленные нарушениями метаболизма лекарств. Миорелаксант дитилин в норме оказывает весьма кратковременное действие.

Врожденные нарушения обмена веществ могут вызывать заболевания, обусловленные наследуемыми дефектами биосинтеза белка. В большинстве случаев, когда выражены клинические симптомы, патологический процесс имеет в своей основе нарушения биосинтеза белка.

Врожденные нарушения обмена веществ могут не сопровождаться развитием клинических симптомов. Возможно появление клинических симптомов только при определенных обстоятельствах (например, при наличии вариантов холинэстеразы).

Профилактика

Медико-генетическое консультирование: в семье с больным галактоземией ребёнком имеется 25% риск рождения больного ребёнка при каждой последующей беременности. У родственников из группы риска также возможно выявление мутаций, если они были выявлены у больного ребёнка в данной семье.

Пренатальная диагностика с применением кордоцентеза для быстрой диагностики способствует своевременной дифференцировки классической формы галактоземии от форм, связанных с недостаточностью галактокиназы, и другими вариантами, развивающимися относительно благоприятно и без формирования тяжёлых осложнений.